Leitlinie „Insektengiftallergie - Insektengifthyposensibilisierung“

Was sollte i.d.R. ambulant (mit Überweisungsschein!) im Allergielabor laufen?

Was läuft stationär?

Vorgehen bei Komplikationen

Bei Fragen:

Allergielabor: 3422 (Frau Bursztyn-Frank)
3418 (Assistenzarzt)
3453 (Oberarzt Dr. med. M. Freitag, Funk 187)
3451 (Fax)

Zusätzliche Informationen

Einleitung

0,8-5% der Bevölkerung sind von systemischen Überempfindlichkeitsreaktionen, bis zu 19% von gesteigerten örtlichen Reaktionen auf Insektenstiche betroffen. Ca. 25% der Allgemeinbevölkerung weisen spezifische IgE-Antikörper gegen Insektengifte auf. Fast allen systemischen Reaktionen liegt ein IgE-vermittelter Mechanismus zugrunde, klinisch kommt es zum Auftreten von Symptomen der Soforttypallergie. Es handelt sich somit um anaphylaktische Reaktionen. In Deutschland werden jährlich etwa 10-40 Todesfälle infolge systemischer Stichreaktionen erfasst. Die tatsächliche Häufigkeit ist aber wahrscheinlich größer. Insbesondere bei plötzlichen Todesfällen aus unklarer Ursache ist auch an eine Insektengiftanaphylaxie zu denken; post mortem fanden sich in solchen Fällen signifikant häufiger als bei Kontrollen Hymenopterengift-spezifische IgE-Antikörper.
Im deutschen Sprachraum wird die ganz überwiegende Mehrzahl der systemischen Reaktionen durch Stiche der Honigbiene (Apis mellifera, im Folgenden als Biene bezeichnet) oder bestimmter Faltenwespen (Vespula germanica, Vespula vulgaris, im Folgenden als Wespen bezeichnet) verursacht. Selten lösen andere Hymenopteren wie Hummeln (Bombus spp.), andere Faltenwespen (Dolichovespula spp.), oder Hornissen (Vespa crabro) systemische Stichreaktionen aus. Auch Feldwespen (Polistes spp.), Holzbienen (Xylocopa spp.), Ameisen (Formicidae) oder bestimmte Dipteren (Mücken, Bremsen) können prinzipiell Ursache solcher Reaktionen sein; zahlenmäßig spielen sie jedoch in Mitteleuropa kaum eine Rolle.
Anaphylaktische Reaktionen auf Insektenstiche sind potenziell lebensbedrohlich, so dass der allergische Patient zum Schutz vor weiteren Reaktionen geeignete Maßnahmen ergreifen muss. Diese umfassenKarenz,Pharmakotherapie undHyposensiblisierung (allergenspezifische Immuntherapie).
Seit standardisierte Bienen- und Wespengift-Zubereitungen für die allergologische Diagnostik und Therapie verfügbar sind, kann die Hymenopterengift-Allergie äußerst wirksam behandelt werden. So führt die Hyposensibilisierung in etwa 80 bis nahezu 100% zu klinischem Schutz, das heißt bei neuerlichem Stich kommt es nicht mehr zu einer systemischen Reaktion vom Soforttyp. Da somit eine sehr effiziente Behandlung zur Verfügung steht, ist die Diagnostik zur Klärung von Insektenstichreaktionen besonders wichtig geworden.

Diagnostik

Die Diagnostik hat das Ziel,die Art der aufgetretenen Reaktion zu klassifizieren,den Pathomechanismus der Stichreaktion aufzudecken unddas auslösende Insekt zu identifizieren.
Eine über die Anamnese hinausgehende Diagnostik sollte nur dann vorgenommen werden, wenn der Patient über eine systemische Reaktion im zeitlichen Zusammenhang mit einem Insektenstich berichtet. Denn bei etwa einem Viertel der Allgemeinbevölkerung können durch Bestimmung der spezifischen IgE-Antikörper im Serum und/oder Hauttests Anhaltspunkte für eine Hymenopterengift-Sensibilisierung gefunden werden, wobei eine klinisch manifeste Allergie nur selten vorliegt. Solche somit häufig "positiven" Testbefunde können zu erheblicher Verunsicherung führen, wenn wegen fehlender systemischer Reaktion schließlich doch keine Hyposensibilisierung indiziert ist.
Abweichend hiervon können in Einzelfällen, z.B. beim Vorliegen besonders ausgeprägter verstärkter örtlicher Reaktionen oder bei klinisch nicht sicher einzuordnenden Reaktionen, dennoch Haut- und In-vitro- Tests weiterführend sein.

Anamnese

Art der Reaktion

Örtliche, durch die toxische Wirkung des Giftes ausgelöste Reaktionen zeigen sich als umschriebene, meist schmerzhafte Schwellung und Rötung an der Stichstelle. Gesteigerte örtliche Reaktionen (größer als 10 cm im Durchmesser, meist länger als 24 Stunden persistierend) sind vermutlich durch allergische Mechanismen verursacht, aber nicht unbedingt IgE-vermittelt. Erfolgt ein Stich in Mund- oder Rachenschleimhaut, so kann durch eine örtliche toxische oder allergische Reaktion eine lebensbedrohliche Schwellung ausgelöst werden.
Die Symptome systemischer Reaktionen vom Soforttyp werden durch einen oder wenige Stiche ausgelöst und reichen von ausschließlich die Haut betreffenden Veränderungen Juckreiz, Flush, Urtikaria, Quincke-Ödem über Rhinokonjunktivitis, Atemnot, Übelkeit, Schwindelgefühl, leichte Herz-/Kreislaufbeschwerden bis hin zum Vollbild des anaphylaktischen Schockes, der mit Herz-Kreislauf-/Atemstillstand tödlich verlaufen kann. Die einzelnen Symptome sind gezielt und bei mehreren Stichreaktionen für jedes einzelne Ereignis zu erfragen. Hierauf basierend wird eine Schweregrad-Einteilung der systemischen Reaktion vorgenommen (siehe Tabelle). Darüber hinaus kann auch die Therapie einer Stichreaktion Hinweise auf den Schweregrad geben. Ärztliche Befundberichte sind zu berücksichtigen.Wesentlich für die retrospektive Diagnose einer anaphylaktischen Reaktion ist die Angabe von sichtbaren Symptomen wie Urtikaria oder Quincke-Ödem. Sie sind jedoch nicht obligat und bei schweren Reaktionen mit rasch eintretender Bewusstlosigkeit werden sie oft nicht bemerkt. Möglichen Hinweisen auf eine psycho-vegetative Reaktion ist nachzugehen, so beispielsweise Pfötchenstellung der Hände als Hinweis auf eine Hyperventilationstetanie oder Auftreten von Beschwerden vergleichbar dem als Insektengift-Anaphylaxie gedeuteten Ereignis bei Angst-besetzten medizinischen Eingriffen (z.B. Blutabnahme, zahnärztliche Behandlung). Das Intervall zwischen Stich und Reaktionsbeginn kann Hinweise auf die Reaktionsform geben: Traten unspezifische Symptome wie Herzklopfen, Schwächegefühl, Schweißausbruch wenige Sekunden nach dem Stich auf, so kann dies auf eine psycho-vegetative Reaktion hinweisen. Systemische anaphylaktische Reaktionen setzen meist nach wenigen Minuten bis innerhalb einer halben Stunde ein, rascheres (innerhalb Sekunden) aber auch späteres Auftreten (nach mehreren Stunden oder sehr selten nach Tagen ist möglich. Bei sehr langem Intervall ist eine Serumkrankheits-artige Reaktion zu erwägen.
Systemische toxische Reaktionen können bei einer sehr großen Anzahl von Stichen auftreten. Bei Erwachsenen muss es hier wohl zu mehr als 50 Stichen kommen, bei Kleinkindern können bereits bei einer erheblich geringeren Anzahl von Stichen Symptome auftreten. Im Vordergrund stehen bei systemischen toxischen Reaktionen Hämolyse, Rhabdomyolyse, zentralnervöse Störungen, Niereninsuffizienz und Leberparenchymschäden. Solche Ereignisse sind selten und anamnestisch im Allgemeinen eindeutig zuzuordnen.
Ungewöhnliche Reaktionen nach einem oder wenigen Stichen sind sehr selten und hinsichtlich der Pathogenese unklar. Serumkrankheits-artige Bilder, Vaskulitis, Nephropathie, Neuropathie, Dermatitis oder thrombozytopenische Purpura wurden beschrieben.

Schweregradskala zur Klassifizierung anaphylakt. Reaktionen nach Ring und Messmer

Auslösendes Insekt

Gattung und Art des reaktionsauslösenden Insektes bleiben häufig unsicher. Jedoch können die anamnestischen Angaben des Patienten Hinweise geben, die unter Berücksichtigung der Ergebnisse der sonstigen Diagnostik weiterführend sind. Die Angaben des Patienten dürfen allerdings nicht überschätzt werden, da nicht von jedem Bienen und Wespen unterschieden werden können. Bei Diskrepanz zwischen den anamnestischen Angaben zum stechenden Insekt und sonstigen Befunden ist davon auszugehen, dass sich der Patient wahrscheinlich geirrt hat.
Die Berücksichtigung der Umstände beim Stichereignis kann Hinweise auf das auslösende Insekt geben. So überwintern Bienen als Völker und können auch während des Winters an warmen Tagen zahlreich ausschwärmen. Stiche erfolgen allerdings zumeist in der Zeit von Frühling bis Herbst. Wespen bauen erst während des Frühlings (ab April) größere Populationen auf, so dass mit Stichen eher im Hochsommer und Herbst (bis etwa Dezember) zu rechnen ist. Bienen sind weniger aggressiv als Wespen und stechen im Allgemeinen nur bei Bedrohung. Stiche, die in der Umgebung eines Bienenstocks oder in der Nähe von Blüten (beispielsweise beim Barfußlaufen im Klee) erfolgen, sprechen für Bienen als auslösende Insekten. Wespen sind aggressiver, sie stechen zum Teil "spontan" (auch im Vorbeiflug!); Wespenstiche erfolgen oft in der Nähe von Nahrungsmitteln, Obst, Getränken oder Abfall. Während der Bienenstachel nach einem Stich meistens in der Haut verbleibt, ist dies bei Wespenstichen seltener der Fall.

Risikofaktoren

Risikofaktoren sind eine erhöhte Exposition gegen Hymenopteren und Faktoren, die zu bedrohlichen Stichreaktionen disponieren. Die folgenden Punkte sind hier zu berücksichtigen:

Hauttests

Die allgemeinen Voraussetzungen für die Durchführung von Prick- bzw. Intrakutantests müssen erfüllt sein.

Testzeitpunkt

Die Hauttests sollten möglichst bald, aber frühestens zwei Wochen nach dem letzten Stichereignis vorgenommen werden. Neben einer Refraktärperiode durch die anaphylaktische Reaktion ist auch die dabei verabreichte Medikation zu berücksichtigen. Möglicherweise könnte eine zweimalige Hauttestung unmittelbar nach dem Stich und nach weiteren vier bis sechs Wochen zuverlässiger sein.

Praktische Durchführung

Hauttests mit Hymenopterengiften können ambulant durchgeführt werden. Bei Patienten mit schweren Stichreaktionen oder anderen Risikofaktoren sollten die Hauttests stationär mit Überwachung bis zum nächsten Tag erfolgen.
Die Hauttests werden in jedem Falle mit Bienengift (Apis mellifera) und Wespengift (Vespula vulgaris, Vespula germanica) durchgeführt, soweit erforderlich auch mit anderen Insektengiften. Zusätzlich zweckmäßig ist ein Pricktest mit verbreiteten Aeroallergenen zur Erfassung einer atopischen Diathese.
Die Hauttests werden mit ansteigenden Konzentrationen der Hymenopterengifte zur Erfassung der Reaktionsschwelle im Allgemeinen schrittweise ausgeführt (Endpunkttitration). Schwellenkonzentration ist diejenige Giftkonzentration, auf die eine eindeutige Soforttypreaktion auftritt.
Im Pricktest übliche Konzentrationsstufen sind 0,1 µg, 1,0 µg, 10 µg und 100 µg Hymenopterengift/ml. Tritt im Pricktest keine Reaktion auf, so wird ein Intrakutantest (0,1/1,0 µg/ml) vorgenommen. Kommt es zu einer Hautreaktion bereits bei der niedrigsten verwendeten Konzentrationsstufe, so werden zur Feststellung der Hauttestschwelle weitere Verdünnungsstufen hergestellt und zusätzlich getestet.
Werden ausschließlich Intrakutantests durchgeführt, so sind die Konzentrationen um den Faktor 100-1000 niedriger zu wählen.
Eine zusätzliche Ablesung nach einem oder mehreren Tagen kann verzögerte oder späte Reaktionen erfassen.

In-vitro-Tests

Testzeitpunkt

Auch In-vitro-Tests sollten möglichst rasch, frühestens aber zwei Wochen nach dem letzten Stichereignis vorgenommen werden. Für die Konzentration der IgE-Antikörper ist bekannt, dass diese unmittelbar nach einer Stichreaktion abfallen kann; die Allergenexposition hat jedoch einen Booster-Effekt und führt zu einem Anstieg der spezifischen IgE-Antikörper in den folgenden Wochen. Dieser Anstieg der spezifischen IgE-Antikörper nach einem Stich kann eine wesentliche Information über das ursächliche Insekt geben, so dass Bestimmungen unmittelbar nach dem Stich und zusätzlich etwa vier bis sechs Wochen später diagnostisch wertvoll sein können.

Untersuchungen

Zur Basisdiagnostik gehört die Bestimmung Insektengift-spezifischer IgE-Antikörper im Serum. Sie können mit verschiedenen kommerziellen Testverfahren, deren Empfindlichkeit unterschiedlich sein kann, gemessen werden. Es wird empfohlen, ein möglichst sensitives Verfahren zu verwenden. Bei fehlendem Nachweis von spezifischem IgE mit einer Methode kann es bei eindeutiger, auf eine Insektengiftallergie hinweisender Anamnese sinnvoll sein, die Untersuchung mit einem anderen Verfahren zu wiederholen.
Andere In-vitro-Untersuchungen sind nur dann erforderlich, wenn Hymenopterengift-spezifisches IgE im Serum auch bei wiederholter Bestimmung nicht nachweisbar ist und unter Berücksichtigung von Anamnese und Hauttestergebnissen keine Therapie-relevante Diagnose gestellt werden kann. In Betracht kommen dann v.a. Histamin- oder Leukotrien-Freisetzungstest und Immunoblot. Auch diese Tests können "positiv" sein, ohne dass dies von klinischer Relevanz ist.
Spezifische Serum-IgG-Antikörper steigen nach Hymenopterenstich an. Ihre Konzentration gibt einen Hinweis auf den stattgefundenen Kontakt, was gegebenenfalls diagnostisch genutzt werden kann. Spezifisches IgG darf aber nicht als "Schutzantikörper" fehlinterpretiert werden; hyposensibilisierte Patienten mit systemischer Reaktion bei neuerlichem Stich können sogar höhere Konzentrationen an Hymenopterengift-spezifischen IgG-Antikörpern haben als solche mit klinischer Verträglichkeit des Stiches.

Stichprovokation (derzeit nicht bei uns!)

Von manchen Arbeitsgruppen wurde die Stichprovokation mit einem lebenden Insekt als diagnostisches Instrument zur Identifizierung derjenigen Patienten empfohlen, die eine Hyposensibilisierung benötigen. Patienten, die bei Stichprovokation keine systemische Reaktion vom Soforttyp entwickelten, erhielten keine Hyposensibilisierung.
Bereits die Beobachtung unbehandelter Hymenopterengift-allergischer Patienten zeigt, dass nur etwa zwischen 10% und 60% bei einem neuerlichen Stich wieder systemisch reagieren. Dies erlaubt jedoch keine Aussage über die Reaktion auf weitere Stiche: Wurde bei Patienten, die eine erste Stichprovokation vertrugen, eine weitere Stichprovokation vorgenommen, so traten in etwa einem Viertel doch wieder anaphylaktische Reaktionen auf, die teilweise schwer verliefen. Von manchen wird eine solche sequentielle Stichprovokation zur Diagnostik bei kindlichen Patienten empfohlen.
Eine Stichprovokation soll daher bei nicht hyposensibilisierten Patienten unterbleiben, da sie bei Fehlen einer systemischen Stichreaktion keinen diagnostischen Aussagewert hat. Die subkutane Applikation von Insektengift als Alternative zur Stichprovokation mit dem Ziele der Identifizierung behandlungsbedürftiger Patienten ist in ihrem Aussagewert nicht belegt und daher abzulehnen.

Beurteilung der Befunde

Aus dem Nachweis einer Sensibilisierung, dass heißt bei Haut- oder In-vitro-Testreaktionen auf Hymenopterengifte ohne bisherige systemische Reaktion vom Soforttyp, ergibt sich keine Indikation für eine Hyposensibilisierung.
Problematisch ist es, wenn systemische Stichreaktionen vom Soforttyp aufgetreten sind, jedoch Hauttests und die Bestimmung spezifischer Serum-IgE-Antikörper keine oder nur nicht eindeutige Ergebnisse erbringen. Solche Testergebnisse werden eher bei Fehlen einer IgE-vermittelten Sensibilisierung gegen Aeroallergene sowie bei längerem Zeitabstand zwischen Stichereignis und Diagnostik gefunden. Es sollten dann die Hauttests und die Bestimmung der spezifischen IgE-Antikörper im Serum wiederholt und gegebenenfalls zusätzliche In-vitro-Tests vorgenommen werden. Bei Wespengiftallergie ist im Vergleich zur Bienengiftallergie häufiger die Konzentration Hymenopterengift-spezifischer Serum-IgE-Antikörper niedriger.Nicht selten bestehen Diskrepanzen zwischen der Stärke der Testreaktionen auf Bienen- oder Wespengift und der Zuordnung der Stichreaktion zu dem wahrscheinlich auslösenden Insekt. Am auffälligsten ist dies bei Patienten mit Doppelsensibilisierungen bei anamnestisch nur einmaligem Stichereignis. Sofern spezifische IgE-Antikörper gegen beide Hymenopterengifte gefunden werden, kann als zusätzliche diagnostische Maßnahme ein Inhibitionstest ("RAST-Inhibition", "Immunoblot-Inhibition") zum Nachweis einer möglichen Kreuzreaktivität auf die Hymenopterengifte versucht werden. Die Ergebnisse solcher Inhibitionstests sind sehr sorgfältig zu interpretieren, da eine vollständige Hemmung der Bindung spezifischer IgE-Antikörper an das eine Gift durch Präinkubation mit dem anderen oft nicht gelingt.


Therapie

Die Therapie umfasst als allgemeine Maßnahmen:
- Karenz
- Pharmakotherapie
als kausale Behandlung die
- Hyposensibilisierung (spezifische Immuntherapie).

Allgemeine Maßnahmen

Der Patient ist eingehend, am besten unter Zuhilfenahme eines Merkblattes über Karenzmaßnahmen zur Vermeidung neuerlicher Stiche zu informieren. Besteht eine behandlungsbedürftige Bienengiftallergie, so müssen Imker die Bienenpflege so lange ruhen lassen, bis ein wirksamer Schutz durch die Hyposensibilisierung eingetreten ist.
In seltenen Fällen kann es sich bei der Insektengiftallergie auch um eine Berufskrankheit handeln. Ist dies der Fall, so sind die Erstellung einer Berufskrankheitsanzeige und zur Zeit des Insektenflugs auch geeignete Karenzmaßnahmen am Arbeitsplatz erforderlich.
Dem Patienten sind Medikamente zur Selbstbehandlung bei neuerlichen Stichen zu verordnen ("Notfallset"). Es sind dies:
- Schnell wirkendes Antihistaminikum zur oralen Einnahme
- Kortikosteroid zur oralen Einnahme (bei Kindern auch als Suppositorium)
- Adrenalin zur Inhalation oder Adrenalin zur Injektion nach entsprechender Schulung.

Der Patient wird über das Verhalten im Falle eines neuerlichen Stiches informiert, zweckmäßig ist auch hier ein Merkblatt.

Bislang nicht hyposensibilisierte sowie hyposensibilisierte Patienten, bei denen die Therapiewirksamkeit noch nicht gesichert ist, wenden bei einem neuerlichen Stich sofort das Antihistaminikum (z.B. Dimetidenmaleat 8 mg oder Clemastin 4 mg) sowie das Kokortikosteroid (100 mg Prednisolonäquivalent) an. Erst wenn systemische Symptome auftreten, besonders bei Dyspnoe oder Zungenschwellung, wird das Adrenalin-Dosieraerosol (initial 2 bis 20 Hübe, wobei 1 Hub 0,22 mg Adrenalin entspricht) angewendet. Unabhängig davon sollen alle diese Patienten möglichst rasch einen Arzt aufsuchen. Hyposensibilisierte Patienten wenden die Medikamente erst dann an, wenn es wider Erwarten doch zu einer systemischen Reaktion kommt.
Grundsätzlich dürfen Patienten mit systemischen anaphylaktischen Reaktionen nicht mit Beta-Blockern oder ACE-Hemmern behandelt werden. Kann nach sorgfältiger Prüfung der Indikation auf solche Wirkstoffe aus vitalen Gründen nicht dauerhaft verzichtet werden, so hat es sich bewährt, während der Steigerungsphase der Hyposensibilisierung kurzfristig Beta-Blocker bzw. ACE-Hemmer durch eine andere Medikation zu ersetzen und nach Erreichen einer gut vertragenen Erhaltungstherapie die Beta-Blocker- bzw. ACE-Hemmer-Behandlung wieder aufzunehmen. Das Vorgehen bei schlechter Verträglichkeit der Hyposensibilisierung ist individuell festzusetzen.
Bei gesteigerten örtlichen Reaktionen wird dem Patienten ein sofort und dann über mehrere Tage anzuwendendes, potentes topisches Kortikosteroidpräparat verordnet, zusätzlich können kühlende Umschläge (z.B. feuchter Umschlag oder Kältepack) angewandt und ein Antihistaminikum oral eingenommen werden. Bei sehr ausgeprägten gesteigerten örtlichen Reaktionen wird ein Glukokortikoid zur sofortigen oralen Anwendung (0,5-1 mg Prednisolonäquivalent/kg Körpergewicht) verordnet. Weiterhin sollte der Patient unverzüglich einen Arzt zur Festlegung der weiteren Therapie aufsuchen. Bei "ungewöhnlichen" Stichreaktionen ist ein individuelles Vorgehen erforderlich, wobei die systemische Gabe eines Kortikosteroids zumeist die Therapiegrundlage darstellt.

Karenzmaßnahmen

Patientenmerkblatt: Verhalten bei neuerlichem Stich

Hyposensibilisierung

Die allgemeinen Regeln der Hyposensibilisierung sind grundsätzlich zu beachten.

Indikation
Die Indikation zur Hymenopterengift-Hyposensibilisierung besteht nur bei Anamnese einer systemischen Stichreaktion vom Soforttyp und dem Nachweis einer IgE-vermitteiten Sensibilisierung auf das reaktionsauslösende Insektengift. Diese belegen eine Hauttestreaktion vom Soforttyp und/oder spezifische IgE-Antikörper im Serum. Werden solche Reaktionsausfälle nicht gefunden, so können andere auf eine Soforttyp-Allergie hinweisende Testergebnisse diagnostisch herangezogen werden.
Liegen sowohl eine Bienen- als auch eine Wespengiftallergie vor oder besteht bei gleichzeitiger Sensibilisierung gegen Bienen- und Wespengift Unklarheit darüber, ob ein Bienen- oder Wespenstich Ursache der systemischen Reaktion(en) war, so muss mit beiden Hymenopterengiften hyposensibilisiert werden. Hummel- bzw. Hornissengift stehen derzeit nicht kommerziell zur Verfügung; es besteht jedoch eine hohe Kreuzreaktivität dieser Gifte zu Bienen- bzw. Wespengift, so dass bei Reaktion auf einen Hummelstich mit Bienengift, bei einer Reaktion auf einen Hornissenstich mit Wespengift behandelt werden kann. Dies soll v.a. vor Reaktionen auf Bienen- oder Wespenstiche schützen, da diese wesentlich häufiger sind als Stiche von Hummeln oder Hornissen. Ist jedoch aufgrund besonderer Exposition mit weiteren Hummel- bzw. Hornissenstichen zu rechnen, so sollte versucht werden, das jeweilige Gift als standardisierte Hyposensibilisierungslösung zur Behandlung zu erhalten.
Von manchen wird bei weniger schweren systemischen Reaktionen vom Soforttyp auf eine Hyposensibilisierung verzichtet. Da ein Teil der Patienten bei weiteren Stichereignissen Reaktionen höheren Schweregrades entwickelt, erscheint dieses Vorgehen zumindest bei Patienten mit besonderen Risikofaktoren nicht angezeigt. Im übrigen ist das Für und Wider eines Verzichtes auf die Hyposensibilisierung bei leichteren Reaktionen mit dem Patienten sorgfältig zu besprechen. Für Kinder im Alter von 2 bis 16 Jahren mit auf die Haut beschränkten systemischen anaphylaktischen Stichreaktionen liegt eine Studie vor, die zeigte, dass auch ohne Hyposensibilisierung der Schweregrad der Reaktion auf weitere Stiche nicht zunahm. Da eine Zunahme des Schweregrades im individuellen Fall aber nicht ausgeschlossen werden kann, muss die Frage, ob auf die Hyposensibilisierung verzichtet werden soll, mit den Sorgeberechtigten auch unter Berücksichtigung der Besonderheiten kindlichen Verhaltens besprochen werden. Im Hintergrund eventuell bestehende Risikofaktoren (z.B. Imkerei in der Familie) müssen dabei ebenfalls berücksichtigt werden. Während einer Gravidität sind systemische Stichreaktionen der Mutter auch für das Ungeborene mit einem bedeutsamen Risiko verbunden. Daher sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter die Hyposensibilisierung vor Eintritt einer Schwangerschaft begonnen werden.
Die Indikationsstellung zur Hyposensibilisierung nach einem Punkteschema (Urbanek), in dem der Schweregrad der anamnestisch angegebenen Reaktion, die Reagibilität im Hauttest und die Konzentration an spezifischem Serum-IgE mit Punkten bewertet wurden, ist verlassen worden. Die Nachuntersuchung von Patienten, die aufgrund dieses Punkteschemas nicht hyposensibilisiert wurden, ergab im Vergleich zu solchen, bei denen die Punktezahl erreicht, aber eine Hyposensibilisierung nicht vorgenommen worden war, keinen Unterschied in der Häufigkeit systemischer Reaktionen vom Soforttyp bei neuerlichen Stichen.Ergibt die Diagnostik bei Patienten mit systemischen Stichreaktionen in der Anamnese keinen Hinweis auf das Vorliegen einer IgE-vermitteiten Sensibilisierung auf Hymenopterengifte, so ist eine Hyposensibilisierung nicht angezeigt. Differenzialdiagnostisch sind hier nicht IgE-vermittelte immunologische, pseudo-allergische oder psycho-vegetative Reaktionen in Betracht zu ziehen, ferner Stiche durch andere Insekten als Bienen oder Wespen. Die Anamnese sollte dann nochmals sorgfältig überprüft werden.
Verstärkte örtliche Reaktionen oder "ungewöhnliche" Stichreaktionen (z.B. Vaskulitis, Neuropathie) sind grundsätzlich keine Indikation zur Hyposensibilisierung.

Kontraindikationen
Die Regeln der Hyposensibilisierung sind auch hinsichtlich der Kontraindikationen zu beachten. Bei der Behandlung mit Hymenopterengiften bestehen jedoch einige Besonderheiten.
Während einer Schwangerschaft sollte eine Hyposensibilisierung nicht eingeleitet werden, wohl aber kann sie bei guter Verträglichkeit fortgeführt werden.
Höheres Lebensalter und manche Begleiterkrankungen führen zu einem höheren Risiko der Entwicklung schwerer anaphylaktischer Reaktionen, die sowohl als Nebenwirkungen der Hyposensibilisierung als auch infolge von akzidentellen Stichen auftreten können. Auch bei höherem Lebensalter kann die Hyposensibilisierungsbehandlung im Vergleich mit jüngeren Patienten ohne erhöhtes Risiko mit gleich gutem Erfolg vorgenommen werden. Deshalb ist im Allgemeinen nach sorgfältigem Abwägen von Nutzen und Risiko die Hyposensibilisierung bei gleichzeitig optimaler Therapie von Begleiterkrankungen die Methode der Wahl, um besonders gefährliche akzidentelle Stichreaktionen zu verhindern.
Zurückhaltung hinsichtlich einer Hyposensibilisierung ist bei Patienten mit malignen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen oder Immundefizienz angeraten, da hier eine Erkrankungsprogredienz denkbar ist. In solchen Fällen ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung nötig, wobei beispielsweise wiederholte lebensbedrohliche Stichreaktionen ungeachtet der Begleiterkrankung oder eine Begleiterkrankung ohne weiteres wesentliches Progressionsrisiko für eine Hyposensibilisierung sprechen können, leichtere systemische Stichreaktionen bei unklarer Entwicklungstendenz der Begleiterkrankung eher dagegen.

Hymenopterengiftdosis
Die übliche Erhaltungsdosis ist 100 µg Hymenopterengift, das alle vier Wochen subkutan injiziert wird. Es sind wässrige Allergenzubereitungen sowie an Aluminiumhydroxid adsorbierte Depotextrakte verfügbar. Von manchen Autoren wird bei Behandlung mit Depotpräparaten das Intervall der Erhaltungsdosis auf sechs Wochen ausgedehnt. Eine Verlängerung des Injektionsintervalls ist möglicherweise mit einer verminderten therapeutischen Wirksamkeit verbunden.
Der Erfolg der Hyposensibilisierung ist dosisabhängig. So kann bei Patienten, die durch die übliche Erhaltungsdosis nicht ausreichend geschützt sind, der therapeutische Effekt meist durch eine Erhöhung der Dosis erreicht werden. Es kann daher erwogen werden, bei besonderen Risikofaktoren von vornherein eine Erhaltungsdosis von 200 µg pro 4 Wochen zu applizieren. Dies gilt besonders für die Behandlung der Bienengiftallergie, da Bienen bei einem Stich bis zu 200 µg Gift abgeben, während die Giftdosis eines Wespenstiches etwa 3-10 µg beträgt. Bei Mastzellerkrankung und Bienengiftallergie ist die Erhaltungsdosis von vornherein 200 µg pro 4 Wochen
.

Behandlungsschemata
Es gibt unterschiedliche Hyposensibilisierungsprotokolle, nach denen die übliche Erhaltungsdosis von 100 µg Gift alle 4 Wochen in kürzerer oder längerer Zeit erreicht wird. Während konventionelle Schnellhyposensibilisierung ("Rush"-Protokoll) und ultrakurze Hyposensibilisierung stationär erfolgen, kann die langsame, konventionelle Dosissteigerung ambulant vorgenommen werden. Systemische anaphylaktische Nebenwirkungen sollen bei "Rush"-Protokollen eher häufiger sein als bei ultrakurzer oder langsamer, konventioneller Dosissteigerung. Formale Studien, die diesen U
terschied eindeutig belegen, gibt es allerdings nicht.
Die Entscheidung für ein Behandlungsprotokoll muss verschiedene Gesichtspunkte berücksichtigen:
Die klinische Wirksamkeit des Vorgehens muss gesichert sein, anzustreben ist ein möglichst rascher Schutz, insbesondere während der Flugzeit der Insekten. Bei langsamer, konventioneller Hyposensibilisierung wird die Erhaltungsdosis ohnehin erst nach mehreren Monaten erreicht, so dass sich dieses Vorgehen nur jahreszeitlich begrenzt eignet.
Vor allem während der Steigerungsphase der Hyposensibilisierung sollte möglichst ein unkontrollierter, zusätzlicher Allergenkontakt durch akzidentelle Stiche vermieden werden. Dies ist bei konventioneller Hyposensibilisierung und bei ambulanter Therapie während der Flugzeit der Insekten nicht zu gewährleisten.
Besteht bei Patienten aufgrund von Begleiterscheinungen das Risiko besonders schwerer Reaktionen, so gilt dies auch für systemische Therapienebenwirkungen. Einer stationär überwachten Therapieeinleitung ist dann der Vorzug zu geben.

Nebenwirkungen
Stärkere örtliche Reaktionen an den Injektionsstellen treten v.a. in der Einleitungsphase bei den meisten Patienten auf und nehmen im Laufe der Behandlung im Allgemeinen wieder ab. Unspezifische Reaktionen wie Müdigkeit oder Abgeschlagenheit werden von einem Teil der Patienten angegeben.
Systemische anaphylaktische Symptome wurden in größeren Behandlungsserien mit mehr als 70 Patienten während der Dosissteigerung bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis in 2,9% bis 46,4% beobachtet. Dies ist wesentlich häufiger bei Bienengift- als bei Wespengifthyposensibilisierung. Die Symptome sind dabei meist leicht (Juckreiz, Flush, Urtikaria, Quincke-Ödem). Sehr selten kam es zum Vollbild eines anaphylaktischen Schocks. Die Therapie solcher Nebenwirkungen erfolgt symptombezogen. Ist es zu systemischen Nebenwirkungen gekommen, so wird die Behandlung nach Abklingen der Symptome fortgesetzt, wobei zunächst die Dosis um ein bis zwei Stufen reduziert und anschließend wieder nach Protokoll gesteigert wird.
Treten wiederholt systemische Reaktionen während der Hyposensibilisierung auf, so ist nach Begleitsensibilisierungen (z.B. saisonale Rhinokonjunctivitis allergica, Nahrungsmittelallergie), Begleiterkrankungen (z.B. Schilddrüsenfunktionsstörung, Fokalinfekt, Mastozytose) und psychogenen bzw. körperlichen Stressfaktoren zu suchen. Können solche Faktoren ausgeschlossen bzw. nicht beseitigt werden, so empfiehlt es sich, die weitere Dosissteigerung unter Prämedikation mit einem H1-Blocker vorzunehmen. Bei schwereren Reaktionen kann auch die zusätzliche systemische Gabe eines Kortikosteroids erwogen werden. Auch ein Wechsel der Therapielösung kann hilfreich sein. Die Prämedikation mit einem Antihistaminikum führt zu einer besseren Verträglichkeit der Hyposensibilisierung in Bezug auf örtliche und kutane systemische anaphylaktische Reaktionen. Schwere systemische anaphylaktische Reaktionen oder Asthma können damit nicht sicher verhindert werden. Durch eine Steigerung der Erhaltungsdosis auf 200 µg (oder höher) können Wirksamkeit und damit Verträglichkeit bei Patienten mit wiederholten systemischen Reaktionen manchmal verbessert werden. Kann keine Verträglichkeit erreicht werden, so erfolgt die Dauerbehandlung mit der höchsten vertragenen Dosis, sofern diese mindestens 50 µg beträgt. Der Injektionsabstand der Erhaltungsdosis kann dann auf weniger als vier Wochen verkürzt werden, sofern dies vertragen wird.
Andere als die angegebenen Nebenwirkungen wurden in Einzelfällen beobachtet, beispielsweise Serumkrankheits-artige Reaktionen oder Vaskulitis allergica. Bei allen im Zusammenhang mit der Hyposensibilisierung auftretenden Symptomen ist zu überprüfen, ob sie mit der Behandlung ursächlich verknüpft sind. Individuell ist dann zu entscheiden, ob und gegebenenfalls wie die Behandlung fortgeführt werden kann.

Therapiekontrolle
Während der Hyposensibilisierung steigen Hauttestreaktivität und die spezifischen IgE-Antikörper im Serum gegenüber dem zur Therapie verwendeten Hymenopterengift zunächst an, im weiteren Verlauf nehmen die Reaktionen in diesen Testsystemen oft ab und werden manchmal völlig negativ. Die IgG-Antikörper steigen meist an und bleiben dann längerfristig erhöht, initial treten bevorzugt IgG-1-, später IgG-4-Antikörper auf. Der Erfolg der Behandlung kann anhand dieser oder anderer Labortests allerdings nicht vorausgesagt werden.
Die Hyposensibilisierung mit Hymenopterengift führt in etwa 80% bis knapp 100% zu einem vollständigen Schutz, das heißt bei neuerlichem Stich kommt es nicht mehr zu einer systemischen Reaktion vom Soforttyp. Das Ausbleiben dieser Schutzwirkung kann nur durch eine neuerliche systemische Reaktion des Patienten auf einen Stich belegt werden. Zur Identifizierung dieser nicht ausreichend behandelten Patienten ist der Stichprovokationstest mit einem lebenden Insekt der Erfassung der Reaktion des Patienten auf akzidentelle Stiche ("Feldstiche") überlegen. Kommt es bei Stichprovokation zu keiner systemischen Reaktion, so ist dies für den Patienten zunächst sehr beruhigend. Der sichere Eintritt einer Schutzwirkung ist dadurch zwar nicht belegt, die Erfahrung zeigt jedoch, dass systemische Reaktionen auf akzidentelle Stiche bei Patienten mit vertragener Stichprovokation zumindest während der Fortdauer der Hyposensibilisierung nicht auftreten.
Soweit möglich, sollte etwa sechs bis zwölf Monate nach Erreichen der Erhaltungsdosis eine Stichprovokation zur Überprüfung des Therapieerfolges vorgenommen werden. Es wird in intensivmedizinischer Notfallbereitschaft bei liegendem intravenösem Zugang das lebende Insekt auf die Haut des Patienten aufgebracht und zum Stich veranlasst. Die sich entwickelnde Reaktion wird sorgfältig dokumentiert. Nach der Stichprovokation ist eine ausreichende Nachbeobachtungszeit nötig, auch bei geschützten Patienten sollte sie bis zum Folgetag dauern.
Kommt es bei der Stichprovokation wiederum zu einer systemischen Reaktion vom Soforttyp, so ist durch Steigerung der Erhaltungsdosis auf 200 µg Hymenopterengift alle 4 Wochen (ggf. auch höher) in den allermeisten Fällen doch noch eine vollständige Schutzwirkung zu erreichen. Tritt eine systemische Reaktion nach einem akzidentellen Stich auf, so wird nach erneuter allergologischer Diagnostik entweder die Hyposensibilisierungsdosis gesteigert oder es erfolgt eine zusätzliche Behandlung mit dem "anderen" Gift.

Verlaufskontrolle
Ziel der Untersuchungen ist die Erfassung von Faktoren, die gegebenenfalls zu einer Erhöhung der Hyposensibilisierungsdosis, verlängerter Therapiedauer oder erneuter Therapie nach Absetzen der Hyposensibilisierung führen können.
Die Verlaufskontrolle erfolgt durch Erhebung der Anamnese (allgemeine gesundheitliche Situation, Eintreten von Risikofaktoren, Reaktion auf akzidentelle Hymenopterenstiche), Überprüfung der Reagibilität gegenüber Hymenopterengiften im Hauttest sowie durch Bestimmung der spezifischen IgE-Antikörper im Serum. Diese Untersuchungen sollten vorgenommen werden:
- Bei Auftreten bedeutsamer Nebenwirkungen der Hyposensibilisierung (hier ggf zusätzliche Bestimmung weiterer Laborparameter, z.B. der spezifischen IgG-Antikörper und der Komplementfaktoren bei Serumktankheitsartigen Reaktionen)
- Vor dem StichprovokationstestVor Beendigung der Therapie
- Nach jedem akzidentellen Hymenopterenstich möglichst sofort und zwei bis drei Wochen nach dem Stich
- Zur Überprüfung des Verlaufes (auch nach Ende der Hyposensibilisierung)
Auffällige Testbefunde wie ein Anstieg der Hauttestreagibilität oder der spezifischen IgE-Antikörper im Serum sind für sich allein im Allgemeinen kein Grund für Änderungen des Therapieplans. Sie müssen unter Berücksichtigung des individuellen Krankheitsbildes bewertet werden.

Hyposensibilisierungsdauer
Es ist bisher nicht eindeutig klar, wie lange die Hymenopterengift-Hyposensibilisierung durchgeführt werden muss. Derzeit wird empfohlen, nach mindestens (3-) 5-jähriger Dauer die Behandlung zu beenden. Dies gilt nicht, wenn während der Erhaltungstherapie systemische Therapienebenwirkungen vom Soforttyp aufgetreten sind oder eine Stichprovokation bzw. ein akzidenteller Stich nicht vertragen wurden. Ansonsten kann hier hilfsweise der Abfall des Sensibilisierungsgrades (Hauttestreaktionen, spezifische IgEAntikörper im Serum gegenüber dem zur Behandlung verwendeten Hymenopterengift) als Entscheidungshilfe herangezogen werden. Welche Bedeutung auffällig hohe Konzentrationen an spezifischen IgE-Antikörpern bzw. auffällig niedrigen Hauttestschwellen am geplanten Therapieende beizumessen ist, muss individuell entschieden werden.
Bei Vorliegen besonderer Risikofaktoren sollte die Behandlung grundsätzlich über mindestens fünf Jahre (gegebenenfalls auch länger) erfolgen. Bei Patienten mit Mastozytose und/oder erhöhter basaler Mastzelltryptasekonzentration im Serum ist eine lebenslange Hyposensibilisierung nötig. Besteht eine dringliche Erfordernis für die Anwendung von ß-Blockern oder ACE-Hemmern, so ist der Einsatz trotz grundsätzlich bestehender Kontraindikation dann möglich, wenn der Patient die Erhaltungsdosis erreicht hat und reaktionslos verträgt. Da bei möglichem Wiedereintreten einer allergischen Reaktionslage nach Beendigung der Insektengifthyposensibilisierung bei Patienten unter ß-Blockern oder ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko besteht, soll dann die Hyposensibilisierung sicherheitshalber ebenfalls lebenslang vorgenommen werden.
Stichprovokationstests nach Abschluss der Behandlung sollten routinemäßig nicht erfolgen, da das Risiko einer Resensibilisierung besteht.

Die Patienten sollten weiterhin neuerliche Stiche vermeiden und das Notfallset mit sich führen. Zumindest in den ersten Jahren nach Absetzen der Therapie scheint das Risiko erneuter systemischer Stichreaktionen nicht größer zu sein als bei Stichprovokation während der Hyposensibilisierung. Kommt es nach Absetzen der Hyposensibilisierung wiederum zu systemischen Reaktionen vom Soforttyp, so wird nach allergologischer Diagnostik gegebenenfalls eine neuerliche Behandlung erforderlich.