Die meisten Staphylokokken produzieren eine ß-Laktamase, die Penicillin G und andere gegen das Enzym empfindliche Penicilline (z.B. Ampicillin, Piperacillin) unwirksam macht. Therapie der Wahl ist deshalb ein penicillinasefestes Penicillin, wie es z.B. das Oxacillin darstellt. Andere penicillinasefeste Penicilline sind Cloxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin. Alle diese sind nur zur Therapie von Staphylokokkeninfektionen geeignet. Alternativ kommen auch Cephalosporine, z.B. Cefazolin, Cefuroxim oder Cefotiam in Frage, nicht optimal sind allerdings die neueren Cefotaxim, Ceftazidim oder Cetriaxon.

Als Alternativen stehen z.B. Erythromycin und Clindamycin zur Verfügung. Bei Staphylokokkenstämmen, die auch gegen die penicillinasefesten Penicilline und die Cephalosporine resistent sind, den sog. MRSA, wirkt häufig nur noch Vancomycin.